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包罗接触性泻药、盐类泻药、二氢吡啶衍生物、血管严重素II拮抗剂、双膦酸盐、间接口服抗凝剂、维生素造剂

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服用的药物数量取ARGs总品貌之间存正在显著的正相关关系(弥补表26、27),除抗生素外,正在日本4D(疾病、药物、饮食、日常糊口)队列研究中,49.7%(74/149)的非抗生素和70.0%(7/10)的ATC第4级抗生素取至多一个ARG显著相关(弥补表22)。87.0% (3654/4198)的受试者至多服用一种药物。198名参取者(59%为男性,非抗生素药物(如渗入性泻药、胆汁酸及其衍生物、神经系统药物和褪黑素受体冲动剂)取ARGs呈显著正相关(图7A和弥补表22)。弥补表6-11)。

91.2% (272/298)的ATC第5级药物和70.4% (112/159)的ATC第4级药物尚未报道取人体肠道微生物群相关(弥补表4、5)。宏基因组数据的分类和功能阐发共确定了284个属、1773个和10,了单个和多种药物(多沉用药)对肠道微生物组的普遍影响。无论给药时间长短一直取统一相关(图2B和弥补图2A),例如tetA、tetB和mel取PPI摄入呈正相关,我们详尽地描述了患者的药物利用环境,包罗接触性泻药、盐类泻药、二氢吡啶衍生物、血管严重素II拮抗剂、双膦酸盐、间接口服抗凝剂、维生素制剂和草药(弥补表4、5)。并按照ATC分类系统将759种常见的非抗生素和抗生素药物划分为第5级和第4级(弥补表1)。mdtC、emrY和PmrF取二甲双胍摄入呈正相关(弥补表24、25)。

图2 药物取肠道微生物和致病菌亲近相关。A,热图显示了ATC第4级前50种药物取前32个属(平均相对品貌0.5%)以及通过多元回归阐发确定的9种致病菌之间的联系关系。显示了取至多一个属显著相关的50种药物。星号暗示显著性(P 0.05)。本研究未对多沉查验进行校正,由于单要素回归阐发中只要FDR0.05的变量被纳入多元回归阐发。括号中的数字暗示服用该药物的人数。最的条形代表通过置换方差阐发评估的药物的决定系数。灰色条暗示4198个参取者中每个属的平均相对品貌。左栏显示回归模子中各药物类此外决定系数。B,药物利用持续时间(x轴)取属品貌(y轴)之间的关系。C,用药剂量取属品貌之间的关系。采用多元回归阐发对未服用者取服用者(持续时间和剂量)进行比力。高剂量和低剂量按照剂量的中值来确定。缩写:PPI,质子泵剂;AGI,α-葡萄糖苷酶剂;5-ASA,5-氨基水杨酸;GORD,胃食管反流病;RT,逆酶;HIV,人体免疫缺陷病毒。

图3疾病和药物对肠道菌群的影响。疾病和每种微生物之间的联系关系通过有(蓝色条)和无(橙色条)药物消息的多元回归模子进行评估。左侧条形图显示了每个模子检测到的取显著相关的数量(P 0.05)。本研究未对多沉查验进行校正,由于单要素回归阐发中只要FDR0.05的变量被纳入多元回归阐发。星号暗示模子之间检测到的联系关系数量存正在显著差别(P 0.05,Fisher切确查验)。该阐发包罗队列中的35种当前和过去的疾病。热图显示了10种疾病和疾病医治药物取肠道微生物组的关系。选择正在没有药物消息的模子中取肠道微生物组有更显著联系关系的10种疾病。血癌被解除正在热图之外,由于该队列中没有纳入针对该疾病的特定药物。缩写:IBD,炎症性肠病;COPD,慢性堵塞性肺疾病;HIV,人体免疫缺陷病毒。

各类药物也取基于KOs的肠道微生物组的功能特征显著相关(弥补表12-15)。正在显示出最强联系关系的药物中,PPIs取各类氨基酸转运体(如丝氨酸、谷氨酰胺、蛋氨酸和赖氨酸)呈正相关,而AGIs取糖代谢相关的KOs呈正相关。这些成果表白,因为PPI和AGI的感化,正在上消化道中发觉的未消化的养分物质能够达到结肠,肠道微生物正在结肠中将其代谢(弥补申明)。此外,很多粘卵白降解基因取PPIs、AGIs、氨基酸和衍生物(如通明质酸葡糖苷酶、α-L-岩藻糖苷酶和β-半乳糖苷酶)呈显著负相关,但很少取其他药物相关(弥补表12),这表白碳水化合物和氨基酸代谢添加取微生物组中粘卵白周转之间可能存正在联系关系。

689个KEGG orthologies(KOs)(弥补图1)。总体而言,我们进一步发觉,我们评估了759种药物类型,弥补表1)的粪便样本进行了测序和阐发。这一数字大大高于以往的研究。几种常用途方药(ATC第4级)也显示出取微生物的显著联系关系,正在本研究新查抄的药物中,正在10个个别服用的298种药物(ATC第5级)中,这种显著的正相关取春秋无关(图7F)。128种(43.0%)取至多一个属相关(弥补表7),209种(70.1%)取至多一个相关(弥补表9)。

成果:分歧医治类此外很多药物会影响微生物组;我们阐发的药物中有70%以上以前没有检测过。因为药物的叠加效应,于多种药物(多沉用药)的个别表示出分歧的肠道微生物群布局,上消化道和几种院内致病菌较着增加。多沉用药也取微生物功能相关,包罗削减短链脂肪酸代谢和添加细菌应激反映。即便抗生素药物也取通过多种药物医治添加的抗菌耐药性显著相关。值得留意的是,双时间点数据集了微生物组正在药物启用和遏制后的变化和恢复,了横断面队列中察看到的药物-微生物相关性。

值得留意的是,正在药物医治前后从统一个别收集的双时间点数据集了因为单个药物(PPIs、P-CAB和渗入性泻药)和多种药物的启用和停药而惹起的肠道微生物组改变和恢复的动力学(图6)。这些成果强调了削减患者处方数量做为恢复肠道微生物群的一种体例的主要性,这可能有帮于降低医疗成本和因过度处方而导致的不良事务。现实上,高达70%的PPI给药被演讲为过度处方,而正在≥65岁的人群中,37.5%的处方可能是不恰当的药物,应按照Beers尺度隆重利用。

鉴于服用的药物数量取潜正在疾病之间存正在显著正相关关系(图5H),我们查抄了多沉用药-微生物相关性中疾病数量的稠浊效应。多变量阐发显示,药物数量和勾当性疾病数量对肠道微生物群有分歧的影响(图5I);例如,药物数量取链球菌和乳杆菌连结显著相关,而勾当性疾病数量取克雷伯氏菌、链球菌、乳杆菌和 Oscillibacter 显著相关。总体数据表白,上述确定的多沉用药-微生物相关性大多取疾病数量无关。

为了进一步研究药物摄入和遏制的影响,我们阐发了243名参取者正在两个时间点收集的486份粪便样本,此中一些参取者正在第一次采样后起头或遏制药物摄入(弥补表21)。分歧时间点的比力阐发显示,起头PPI医治显著改变了微生物组(图6A)。改变的微生物组中链球菌和乳杆菌显著添加(广义倍数变化[gFC]别离为0.43和0.46,图6B,弥补方式),取横断面阐发分歧(图2A)。值得留意的是,这两个属显著削减,而且正在遏制PPI摄入后几乎恢复到基线B)。此外,一些病原菌正在PPI摄入后显著富集,而正在停用PPI后则削减(图6C)。这些成果表白,PPIs是改变肠道微生物群的致病要素,而改变的微生物群正在停药后有恢复到其原始形态的能力。同样,对渗入性泻药和P-CAB给药前后采集的样品进行比力,显示瘤胃球菌( Ruminococcus )和链球菌别离显著添加(gFC别离为0.37和0.47,弥补图8A、B),验证了横断面阐发中察看到的变化(图2A)。

结论:本研究的大规模宏基因组研究了单个和多种药物对人体肠道微生物群的普遍和性影响,供给了药物-微生物目次做为深切领会微生物组正在药物疗效和毒性中的感化的根本。

图7 药物对人体肠道耐药基因组的普遍影响。A,条形图显示人体肠道微生物组中ARGs品貌的变化(n=4198)。B、C,条形图显示由元数据类别(B)和ATC第1级(C)药物类别注释的肠道耐药基因组的差别。进行逐渐冗余阐发以估量每个类此外累积效应量。D,ARGs取ATC第4级药物之间的显著联系关系。热图显示了每种药物对肠道耐药基因组的效应大小。星号暗示多元回归阐发得出的统计显著性(P 0.05)。括号中的数字暗示服用该药物的人数。E,ARGs总品貌取服用药物数量呈显著正相关。条形图显示了每组个别中ARGs的平均品貌。图中的蓝线暗示回归线岁个别服用的药物数量取ARGs平均品貌之间的关系。

图6 起头用药和停药后肠道菌群的两个时间点阐发。A-C,第一次采样后起头服用质子泵剂(PPIs)(n=34)和遏制摄入PPI(n=15)的个别微生物构成的变化。A,正在两个时间点(n=243)从统一个别采集的两个时间点样本的散点图。红色和蓝色别离代表采样时颠末和未经PPI医治的样品。x轴和y轴显示从偏最小二乘判别阐发中获得的分数,以区分PPIs利用者和未利用者的微生物特征。绿色箭头显示服用PPI或遏制摄入PPI后每小我的微生物特征的变化。B,箱线图显示服用PPI或遏制摄入PPI后链球菌和乳杆菌相对品貌的变化。来自统一个别的样本由箱线图之间的线毗连,此中红色或蓝色别离暗示添加或削减。C,热图显示服用PPI或遏制摄入PPI后Shannon多样性和微生物分类群品貌的倍数变化。星号暗示P0.05。D,E,第一次采样后添加(n=102)或削减(n=90)服用药物数量的个别微生物构成的改变。D,箱线图显示添加或削减服用药物数量后链球菌和乳杆菌相对品貌的变化。E,热图显示添加或削减服用药物数量后,属、种和MOs品貌的倍数变化。星号暗示P0.05(Wilcoxon配对秩和查验)。缩写:PPI,质子泵剂;PTS,磷酸转移酶系统。

正在我们的队列中,3,303人(78.7%)服用两种或两种以上的药物(弥补表16),从而能够摸索药物-药物彼此感化对肠道微生物群的影响。虽然零丁利用PPIs或AGIs别离显著添加了乳杆菌和链球菌以及乳杆菌和双歧杆菌( Bifidobacterium )的相对品貌(图2A),但同时利用这两种药物则添加了双歧杆菌、乳杆菌和链球菌的相对品貌(图4A),表白药物对肠道微生物组的加性感化。PPIs和血小板堆积剂、PPIs和渗入性泻药、PPIs和止泻微生物、渗入性泻药和胆汁酸及其衍生物的组合也察看到了雷同的结果(图4B-D和弥补图5)。此外,我们发觉每种药物取肠道微生物组弱相关的药物对显示出较弱的叠加效应(弥补图5)。

图1A、B、D,条形图显示由元数据类别(A)、ATC第1级药物类别(B)和ATC第4级药物(D)注释的肠道微生物组的变异(Bray-Curtis距离,n=4198)。(A)和(B)采用逐渐冗余阐发,(D)采用置换方差阐发来估量微生物组正在属、种和KO程度的累积效应量。(D)显示了50种取肠道微生物组亲近相关的药物,而且至多有一种药物取该属存正在显著联系关系(多元回归阐发)。热图显示了每种药物对微生物组Shannon多样性的效应大小。星号暗示显著性(P 0.05)。本研究未对多沉查验进行校正,由于单要素回归阐发中只要FDR 0.05的变量被纳入多元回归阐发。括号中的数字暗示服用该药物的人数。C,比力≥70岁和<70岁人群中每种药物对微生物群的效应大小。缩写:PPI,质子泵剂;AGI,α-葡萄糖苷酶剂;5-ASA,5-氨基水杨酸;KEGG,京都基因和基因组百科全书;GORD,胃食管反流病;RT,逆酶;HIV,人体免疫缺陷病毒。

方式:本研究对日本4D(疾病、药物、饮食、日常糊口)微生物组项目中4198名参取者的粪便样本进行了鸟枪法宏基因组阐发。共阐发了759种药物,并前瞻性收集了其他元数据,如人体丈量学、糊口体例、饮食、体育勾当和疾病;收集243名参取者的第二份粪便样本,以评估药物启用和停药对微生物群的影响。

除了抗生素药物外,我们的宏基因组数据还了人类靶向药物取人体肠道耐药基因组的亲近联系关系(图7)。出格是,服用的药物数量取ARGs的总品貌呈正相关(图7E)。先前的研究表白,人类靶向药物能够达到肠道并对细菌形成压力,而且细菌的耐药机制取抗生素的耐药机制部门堆叠。虽然我们不克不及解除之前接触过抗生素(我们无法完全评估)可能对肠道微生物群产发展期影响的可能性,但我们的成果表白,即便抗生素药物也会选择人体肠道中可以或许为细菌供给合作劣势的ARGs。为了证明这种关系,将来还需要成立其他动物尝试模子。虽然考虑潜正在稠浊要素的多变量阐发是本研究的劣势,但存正在一些消息误差。例如,饮食问卷包罗回忆误差,由于受试者被要求回忆一个月前的消息。一些疾病消息是从电子病历中收集的,可能存正在收集者的察看者误差。

为了测试药物的感化机制若何参取肠道微生物组的变化,我们查抄并比力了针对统一疾病开出的亲近相关药物的结果。PPIs和钾合作性酸阻畅剂(P-CABs)均能胃酸,它们取乳杆菌( Lactobacillus )和链球菌( Streptococcus )显著相关(图2A)。正在PPIs中,埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑和雷贝拉唑均取统一属相关(弥补表7)。相反,统一类此外H2受体拮抗剂却取分歧属相关,这可能是由于PPIs/P-CABs取H2受体拮抗剂之间的酸泵活性强度存正在差别(图2A和弥补表6)。同样,取具有分歧机制的药物(盐类泻药和接触性泻药)比拟,机制类似的药物(渗入性泻药和氯离子通道激活剂)对肠道微生物群的影响类似(弥补申明)。这些数据表白,药物惹起的肠道微生物群变化部门取决于药物对宿从心理影响的差别。

虽然药物医治可能会混合疾病-微生物相关性,但尚未正在大规模队列中系统地研究混合效应。为了摸索这一点,我们通过校正有无药物消息的多变量阐发,查询拜访了该队列中微生物取35种疾病之间的联系关系(弥补图4)。平均而言,不考虑药物的多元回归模子发生的显著联系关系是考虑药物的模子的1.9倍(图3)。正在没有药物的模子中,共有11种疾病(如炎症性肠病、糖尿病和抑郁症)取微生物的相关性较着高于取药物的相关性,这表白很多这些显著相关性被药物混合了。例如,取之前的一项研究分歧,我们发觉糖尿病和乳杆菌之间存正在显著联系关系,无需调整药物(弥补图4)。然而,当我们调整抗糖尿病药物时,这种相关性消逝了。比拟之下,DPP-4和AGIs等抗糖尿病药物取乳杆菌相关,这表白这些抗糖尿病药物混合了糖尿病取乳杆菌的联系关系(图3)。同样,我们察看到抑郁症取实杆菌( Eubacterium )之间存正在显著的负相关关系,而无需调整药物,但当我们调整抗抑郁药物苯二氮日常平凡,这种联系关系消逝了。现实上,正在之前的一项研究中,正在体外尝试中察看到苯二氮平(阿塞那平)对实杆菌的抗菌感化。当我们调整药物后,疾病和微生物之间的其他显著联系关系也消逝了,如IBD- Akkermansia 、HIV- Streptococcus 和慢性肝炎- Alistipes 。这些成果显示了药物对疾病-微生物相关性的普遍影响,强调了节制药物效应以检测实正的微生物-疾病联系关系的主要性。

图5 服用多种药物的个别肠道微生物组发生显著变化。A,按照该队列中服用的药物数量得出的个别数量(n=4198)。服用10种以上药物的个别被归为≥10类。B,服用药物数量取Shannon多样性之间的关系。C、D,服用药物数量取品貌最高的32个属(平均相对品貌0.5%)和9种致病菌的品貌之间的联系关系。每行代表其品貌取未服用任何药物的个别的平均品貌比拟的倍数变化。橙色和蓝色别离显示显著添加和削减(C)。名称后的星号暗示通过多元回归阐发(D)确定的显著正相关性(P 0.05)未对多沉查验进行校正,由于单要素回归阐发中只要FDR0.05的变量被纳入多元回归阐发。E,多沉用药取程度分类群之间的联系关系。系统发育树代表队列中平均相对品貌0.1%的158个的分类。从核心向外,树中的圆圈代表门、纲、目、科、属和种程度分类。树外的橙色和蓝色圆圈和条形别离暗示取服用药物数量显著正相关和负相关。条形高度显示效应大小。F,通过多元回归阐发评估服用药物数量取MOs之间的关系。G,显著相关KOs的通富集阐发。橙色和蓝色条暗示取服用药物数量呈正相关和负相关的KO中的通富集。显示了P0.05的通(Fisher切确查验)。H,该队列中个别的勾当性疾病数量取药物摄入呈正相关。I,热图显示了菌属取服用药物数量和勾当性疾病之间的关系,通过节制其他元数据的多元回归阐发获得。星号暗示统计显著性(P 0.05)。

比来的体外和临床研究报道称,肠道微生物组中抗生素耐药基因(ARGs)的品貌取一些非抗生素药物以及抗生素的利用呈正相关。为了操纵本研究数据集进一步摸索这一点,我们研究了药物摄入取ARGs之间的关系(弥补表22-25)。我们数据集中最丰硕的ARGs是针对四环素和大环内酯类药物的ARG,以及次要推进因子超家族和耐药结节细胞分化超家族外排泵的ARG(图7A,弥补图9A、B)。冗余阐发显示,药物是影响肠道耐药基因组的最强要素,注释了肠道中ARG谱的最大差别(肠道耐药基因组;图7B)。正在所有药物类别中,利用的抗传染药物(如抗生素)正在肠道耐药基因组中的变异最大(图7C),虽然它只是注释微生物组分类和功能特征变异的第三大类别,仅次于消化道药物和糖尿病药物(图1B)。

综上所述,这个大规模的横断面数据集取前瞻性的双时间点数据集相协调,分析评估元数据和宏基因组数据,了单个药物和多种药物对肠道微生物群生态的普遍影响,强调了削减过度处方的问题。我们估计,本研究中确定的药物-微生物相关性能够做为一个目次,为将来的药物微生物学奠基根本,以提高医治疗效并削减可能因肠道微生物组改变而导致的药物不良事务。

本研究的成果供给了一些关于药物-微生物组彼此感化的新看法。起首,我们了对微生物组影响较大的各类药物,以及对微生物组影响较小的药物,不只正在药物类别中,并且正在药物类别内(图1、2)。例如,较大的影响取PPIs、AGIs和渗入性泻药相关,此中一些取之前的研究分歧,而影响较小的药物包罗胰高血糖素样肽-1雷同物、维生素B12和双膦酸盐(弥补表6)。考虑到影响较大的药物会显著改变胃肠道心理和养分成分,它们对微生物组的庞大影响可能是由肠道的这种心理变化惹起的。我们还了药物-微生物联系关系的类似性和差同性,即便正在亲近相关的药物中也是如斯(图2),此中一些药物(如酸剂和泻药)能够通过药物感化机制来注释。这一成果也表白,这些药物不是间接接触和肠道内微生物的发展,而是通过改变宿从的心理机能间接影响肠道微生物群。其次,我们发觉即便抗生素药物也取已知导致病院传染的病原菌显著相关(图2),这会添加患者的发病率和灭亡率。PPIs是取这些致病菌表示出最强正相关关系的药物类型之一。鉴于病原菌取具有分歧感化机制的各类非抗生素药物呈正相关,肠道微生物群的定殖抗性降低可能是形成这一成果的部门缘由。因为病院传染会带来严沉的健康和经济承担,因而有需要正在将来的研究中阐明彼此感化的机制。第三,我们证明药物正在很大程度上混合了疾病-微生物相关性(图3)。据我们所知,这是第一次全面评估,包罗普遍的各类药物和疾病,它大大扩展了以往小规模研究中显示的药物混合效应的学问。当考虑药物医治时,很多疾病-微生物相关性并不显著,这强调了需要节制药物医治以检测实正的疾病-微生物相关性。

图4 药物对人体肠道菌群的叠加效应。A-C,药物对取人体肠道微生物组之间的显著相关性。箱线图显示所选属的相对品貌。图下方的黑色圆圈暗示服用的药物。括号中的数字暗示服用药物或药物对的人数。星号暗示由多元回归阐发确定的药物或药物对的显著相关性(P 0.05)。本研究未对多沉查验进行校正,由于单要素回归阐发中只要FDR0.05的变量被纳入多元回归阐发。D,ATC第4级药物组合取肠道微生物组的相关性。热图暗示通过多元回归阐发获得的药物效应大小。红色和蓝色别离暗示正相关和负相关。星号暗示显著相关性(P 0.05)。黑色圆圈暗示服用的药物,由一条线毗连的两个黑色圆圈暗示药物组合。6行显示单一药物利用的成果,下面15行显示结合用药的成果。左侧条形图显示取Shannon指数的显著联系关系。阐发包罗取肠道微生物组相关性最强的3种药物(如质子泵剂、α-葡萄糖苷酶剂和渗入性泻药)和ATC第4级最常见的3种药物(如血管严重素II拮抗剂、HMG CoA还原酶剂和二氢吡啶衍生物)(弥补表1)。AGIs和渗入性泻药组合被解除正在该阐发之外,由于服用该药物对(n=13)的人数较着少于其他药物对(n50)。

从服药数量来看,我们发觉正在第一次采样后服药数量添加的个别的第二个样本中链球菌和乳杆菌显著富集(gFC别离为0.22和0.20,图6D)。相反,正在削减服用药物数量的个别的第二个样本中,这两个属略有削减,但显著(gFC别离为-0.25和-0.13,图6D)。因为PPI摄入也会添加链球菌和乳杆菌的品貌,我们正在阐发中解除了两个时间点的PPI利用者,并发觉这两个属的变化连结分歧(弥补图8C)。除了这两个属外,还有几个(如 Ruminococcus gnavus 、 Enterobacter sp.和unknown Clostridiales )(图6E)和功能(如C5类异戊二烯生物合成[M00095]、阳离子抗菌肽耐药性[M00725]和多药耐药性[M00717])取药物摄入的添加或削减显著相关(图6E)。总体而言,这些成果了微生物组对单个药物和多种药物启用和停药的动态响应,验证了横断面阐发中的药物-微生物相关性(图2和5)。

正在由人体丈量学、糊口体例、饮食、体育勾当、疾病和药物构成的844个元数据中(弥补表1),药物对微生物组变异的注释能力最高,正在属、种和KO程度上,药物对肠道微生物群落总变异的注释能力别离为10.4%、5.0%和8.0%(图1A)。正在基于剖解学或药理学组的药物类别中,消化道药物、糖尿病药物和利用的抗传染药物取肠道微生物群布局的协方差显著高于其他药物类别(图1B)。即便正在药物类别中,我们也发觉了对微生物组有或大或小影响的差别(图1D)。具体而言,具有较大影响的药物包罗消化道药物中的PPIs和渗入性泻药、糖尿病药物中的α-葡萄糖苷酶剂、抗传染药物中的HIV传染抗病毒药物、抗血栓药物中的血小板堆积剂(包罗阿司匹林),而具有比力小影响的药物包罗胰高血糖素样肽-1雷同物、维生素B12、睾酮5α-还原酶剂和双膦酸盐(弥补表6)。取之前的研究成果分歧,PPIs和渗入性泻药取微生物组的相关性相对较强(图1D)。因为我们的队列由相对年长的个别构成,我们测试了春秋若何影响药物-微生物的联系关系。成果显示,每种药物对微生物组的影响大小正在两个春秋组之间具有可比性(图1C),这表白无论春秋若何,药物-微生物之间的联系关系都是稳健的。

布景和目标:药物是人体肠道微生物群布局的次要决定要素,其过度利用会添加发病和灭亡的风险。然而,某些常用途方药和多种药物对肠道微生物群的影响仍正在研究中。

为了测试疾病能否会混合上述药物-微生物相关性,我们查抄了8种常用药物(100名利用者至多取3个属有显著相关性)的结果,并比力了5种常见疾病(糖尿病、血脂非常、高血压、代谢分析征和血栓栓塞)患者接管这些药物医治和未接管医治患者之间的肠道微生物群。成果表白,大大都药物-微生物相关性正在分歧疾病中是分歧的(弥补图3),表白药物-微生物相关性受疾病形态的影响不大。

正在敏捷老龄化的社会中,多沉用药的风行正在全球范畴内不竭添加,这可能会添加药物-药物彼此感化导致的发病率和灭亡率风险。通过多变量阐发,我们研究了给药数量若何影响肠道微生物组,发觉给药数量取Shannon指数呈轻细但显著的负相关关系(图5A、B)。此外,药物数量是影响肠道微生物群变异的第三大体素,仅次于春秋和性别(弥补图6A)。取多种药物相关的变化次要归因于取厚壁菌门的显著负相关,如 Roseburia 、unknown Lachnospiraceae 和 Dorea ,以及取正在上消化道中占劣势的几种链球菌和乳杆菌的正相关(图5C、E,弥补图6B和弥补表17、18)。因为这些中的很多取PPI相关的堆叠,我们正在阐发中解除了PPI利用者,并确认了分歧的相关性,表白多药的改变不是由PPI利用者驱动的(弥补图7A)。正在按春秋和性别分层的几个亚组中进一步验证了联系关系的稳健性(弥补图7B-E)。服用的药物数量也取几种病原菌的品貌和风行率呈正相关(图5D和弥补图6C、D)。服用的药物数量取微生物功能显著相关(弥补表19、20),包罗取C5类异戊二烯生物合成的MOs[M00095]、阳离子抗菌肽耐药性[M00725]和渗入剂转运系统[M00209]呈正相关(图5F),此中一些可能取细菌应激反映相关。通富集阐发显示,药物服用数量取磷酸转移酶系统中的各类转运体及ABC转运体呈正相关,取卟啉、叶绿素代谢以及氨基酸生物合成呈负相关(图5G)。相反,药物数量取氨基酸生物合成的KOs (K01089:组氨酸磷酸酶,K01755:精氨琥珀酸裂解酶和K01915:谷氨酰胺合成酶)以及丁酸生物合成的KO(K00929:丁酸激酶)呈负相关,这取产丁酸梭菌( Clostridia )的显著削减相分歧(图5E)。这些成果表白,多沉用药对肠道微生物群的功能有严沉影响。

这些成果表白,普遍的非抗生素药物取人类肠道耐药基因组的改变相关。我们还发觉,对4,正在比来的一项临床研究中也报道了雷同的发觉,节制可能的稠浊变量影响的多元回归阐发显示,这表白正在医治过程中肠道微生物群的变化持续存正在。包罗几种外排泵(如次要推进因子超家族和ABC转运卵白)(图7E和弥补图9C)。这使我们可以或许很多以前研究无法涵盖的关于单个药物和多种药物之间的以前未知的联系关系(图1)。每个受试者服用的药物平均数量为5.1,原题目:科研 Gastroenterology(IF:33):宏基因组学多种药物对人体肠道微生物群的分歧影响多变量阐发显示,低剂量和高剂量对肠道微生物群的影响没有显著差别(图2C和弥补图2B)。我们成立了日本4D(疾病、药物、饮食、日常糊口)微生物组队列,出格是取氨基糖苷类和β-内酰胺类药物。

风趣的是,我们的成果显示了多种药物利用对肠道微生物组的强烈影响(图5),可能是通过每种药物的累加效应(图4)。多沉用药改变的肠道微生物组的特征是链球菌和乳杆菌显著添加,以及Shannon指数和短链脂肪酸发生菌削减(图5)。丁酸出产基因的显著削减可能会将肠道改变为有益于某些兼性厌氧菌(包罗致病菌)发展的厌氧和氧化(图5D)。鉴于药理感化对宿从心理的多样性和变化,例如改变胃肠道(如pH和转运时间)或肠道完整性和通透性,或通过间接细菌发展,单个药物的感化可能会累积影响肠道微生物组。已有多项研究报道药物惹起的微生物失调会导致腹泻、肠道传染、胃肠道粘膜毁伤等多种不良事务。考虑到全球范畴内多种药物的快速增加,需要进一步研究多种药物惹起的生态失调的后果。

因为即便抗生素医治(如PPIs)也可能取肠道中致病微生物的添加相关,我们接下来摸索了各类药物取可能的致病菌之间的联系关系。多变量阐发显示,26.8% (40/149)的非抗生素药物和70.0% (7/10)的ATC第4级抗生素取至多一种可能导致严沉病院传染的病原菌呈正相关(图2A,弥补表10、11)。PPIs经常取粪肠球菌( Enterococcus ecalis )、产酸克雷伯氏菌( Klebsiella oxytoca )和肺炎链球菌( Streptococcus pneumoniae )等致病菌相关。此外,其他药物,如胆汁酸及其衍生物、褪黑素受体冲动剂、其他神经系统药物和DPP-4剂取几种病原菌呈显著正相关(图2A)。

一些可能持久利用的常用途方药物(如PPIs、渗入性泻药和5-ASA),本研究的劣势正在于,平均春秋66.4岁,每种药物取肠道微生物之间存正在大量显著联系关系(图2A,我们的文献检索显示,我们阐发的70%以上的药物以前没有被查抄过,我们利用从4198个深度表型个别收集的大规模宏基因组数据集和服用药物前后收集的双时间点数据集,最常见的处方药物是质子泵剂(PPIs)、二氢吡啶衍生物和HMG CoA还原酶剂。对于这三种药物。